卒中茶后（63）脑静脉血栓的发展史

脑静脉和脑静脉窦血栓 (上图) 引起的卒中在卒中这个大家庭中真的是个小字辈，不仅发病率比脑动脉卒中几乎少千倍，人们认识到脑静脉和脑静脉窦血栓的时间也远晚于动脉卒中。

第一个正式描述脑静脉和脑静脉窦血栓形成的大概是法国医生 Ribes。因为人们对静脉的轻视，Ribes 并没有因此成为名人，所以几乎找不到有关他的任何资料。

所有的学者都只引用这篇1825年文章，题目是：静脉炎研究：Ribes MF (1825). "Des Recherches Faites sur la Phlebite". Rev. Med. Fr. Etrang. 3: 5–41。

在文章中 Ribes 描述了一位45岁的病人，以癫痫，头痛和谵妄入院。一个月后谵妄改善了，但是头痛和癫痫持续加重。

病人六个月后死亡。尸检发现上矢状窦和左侧横窦血栓形成。

三年后在1828年，英国的 John Abercrombie（上图, 见 Abercrombie 一章）描述了一例产褥期脑静脉窦血栓形成的患者，是一位24岁的女性，产后剧烈头痛。继后出现颈枕部麻木，右手麻木无力，失语和口角抽搐。

放血疗法无效，病人最后频发癫痫，昏迷后死亡。尸检发现上矢状窦血栓形成，引流静脉畸形，脑软化和脑出血。

法国的 Jean Cruveilhier（见 Cruveilhier 一章）在他1829-1842年出版的病理解剖图谱 “人体解剖病理学 - Anatomie Pathologique du Corps Humain” 书中专门有一章描述了脑静脉窦炎症。

Cruveilhier 认为脑静脉窦血栓在儿童很普遍，尤其是有发热和感染的。另外在产褥期和老年病人容易出现。

在1902年发明了腰穿技术的德国的 Heinrich Quinke（上图, 见 Quincke 一章）曾经描述过这类脑静脉窦血栓病人，有头痛，视觉障碍，眼底水肿和颅内压增高，但是病人并没有脑肿瘤而且常常自愈了。

在尸检时 Quinke 发现一例病人双侧横窦和 Galen 静脉阻塞。

其实对深静脉血栓最早的描述在中世纪就已经出现了。

法国人 Guillaume de Saint Pathus（1250-1315, 下图）在1271年发表了一篇文章，题目是：“圣路易斯的生平和奇迹 - La Vie et les Miracles de Saint Louis”：报道了一个20岁男性叫 Raoul，他出现右小腿疼痛和肿胀，并且放射至大腿，后来出现溃疡。

求医（Henri de Perche 医生）拜殿（St Eloi 庙）都无效后，有人推荐 Raoul 去求拜 “圣路易斯国王 - King of Saint Louis” 的墓。Raoul 在墓碑前日夜膜拜，然后把墓土敷盖在溃疡上。

结果 Raoul 神奇般的康复了（估计侧枝循环建立了？），至少又生活了11年。

想到中国庙宇中的芸芸众生，香火缭绕：

"袅袅云烟香初上，且叩且拜神仙像。

罗裙拂去红尘意，只求所告莫无妄"。

回顾历史，古希腊和古罗马时代的医生们，不管是希波克拉底 - Hippocrates（见希波克拉底一章），盖伦 - Claudius Galen（见盖伦一章）还是 Caelius Aurelianus，都没有报道过深静脉血栓。

中亚地区的 Avicenna（980-1037, 下图）（见 Avicenna 一章）（Hippocrates，Galen 和 Avicenna 是西方医学的三大医圣，Avicenna 懂中文和中医）曾经警告说静脉手术时要防止 “物质随血液转移 - Particle Migration”，似乎提示静脉栓塞，但描述的模糊不清。

因此，1271年报道的 Raoul 就成为历史上第一例静脉血栓 “可信” 的报道。

到了欧洲文艺复兴时期，深静脉血栓的报道多了起来。

当时人们主要认为妊娠与静脉血栓有关，因为妊娠导致 “邪恶液体滞留 - Evil Humors”。可见文艺复兴时期的医学仍在希波克拉底荒唐的 “四行液体学说（疾病是因为体液流通不畅所致）” 的笼罩之下。

有些人甚至认为产后静脉血栓是因为人奶滞留在腿上 - "Milk Leg"，因为奶水也是液体。

所以在1600年后期时，医生们鼓励母乳喂养来预防产后深静脉血栓。

看来在荒唐的理论指导下也可以无意中走上正确的方向。

那时对深静脉血栓唯一的治疗是遵循希波克拉底的放血疗法 (上图)，放弃邪恶液体 - Evil Humors。

在1673年著名的法国大师莫里哀的歌剧 “假想无效” - Moliere（Jean-Baptiste Poquelin，1622-1673）“The Imaginary Invalid” - 就永恒的记载了放血疗法。

在1793年英国的 John Hunter（1728-1793）发文假想静脉血栓形成这个疾病是因为血栓闭塞静脉造成的。其实 Hunter 在1784年就采取结扎血栓近心端静脉来防止血栓扩大，尤其是血栓脱落造成肺栓塞。

当时认为深静脉血栓的病理生理是静脉炎。放血疗法尤其是通过水蛭吸血是减少腿部淤血的最有效的治疗。

在1800年后，尤其是法国的 Gabriel Andral（1797-1816）在1831年总结出的，后来成为德国 Rudolf Virchow（见 Virchow 一章）1856年的静脉血栓三因素 - Virchow’s Triad（有人说 Virchow 从来没有提出过三因素）：血流，血管壁改变和血液的高凝状态导致静脉血栓形成 (下图)。

在上述的病理生理基础上，英国的 Charles Symonds（1890-1978）爵士提出良性颅内压增高的概念与脑静脉窦阻塞和脑静脉血栓性静脉炎有关，包括脑积水与横窦血栓形成。

Symonds 文章题目是：脑血栓性静脉炎。Symonds CP (1940). "Cerebral Thrombophlebitis. Br. Med. J. 2(4158):348–52. 

Symonds 提出用脑静脉阻塞典型的症状体征和腰穿来做出诊断。

在1930年后出现的静脉造影 - Venography - 对脑静脉阻塞的诊断帮助很大，并且可以用来区分脑静脉血栓与原发性颅内压增高 - Idiopathic Intracranial Hypertension。

第一个做静脉造影的大概是葡萄牙医生 Joao Cid dos Santos（1907-1975, 下图），他在1938年改良了同样是葡萄牙人 Egas Moniz (见 Moniz 一章) 发明的动脉造影，并且用于静脉。

dos Santos 文章的题目是 “直接静脉造影术，概念和技术”：dos Santos, JC: La Phlébographie Directe - Conception - Téchnique. Premiers Résultats. J. Int. Chir, 3:625,1938。

以前提过 dos Santos 在1946年一次手术时，无意的剥去了股动脉内膜直到中层。虽然 Santos 吓了一跳，但是病人后来毫发未伤而痊愈。Santos 的无意之举成为现在广泛应用的颈动脉内膜剥脱术来预防和治疗卒中。

Santos 还做了历史上第一例静脉手术取栓来治疗深静脉血栓。

对深静脉血栓病理生理的认识，引起治疗上的突破。

正如北宋苏轼所题的惠崇春江晚景:

“竹外桃花三两枝，春江水暖鸭先知。

蒌蒿满地芦芽短，正是河豚欲上时”。

最早使用的抗凝药是肝素。

肝素混合物是在1916年由 Johns Hopkins 大学的一个二年级医学生 Jay McLean（1890-1957）在寻找促凝剂时从肝脏提取物中发现的，McLean 命名为 Heparphosphatide，暴露在空气中后有抗凝作用。

McLean 当时是自费去 William H. Howell 实验室做科研的，钱花完了，McLean 就回医学院了。

在 McLean 离开后，McLean 的导师 William H. Howell（1860-1945）重新提取了肝素混合物，在1918年把 Heparphosphatide 改名为 Heparin - 肝素（是另一种混合物）。在1922年 Howell 从狗的肝脏里提取发现了真正的水溶性肝素。

Howell 命名 "肝素 - Heparin" - 是按传统用古希腊文 “Hepar - 肝脏" 来命名肝脏的提取物。

Howell, W H. (1922). "Heparin, An Anticoagulant". Am. J. Physiol. 63: 434–435.

据说，McLean (上图) 在1940年后向导师 Howell 发起了荣誉争夺战。Howell 在1931年退休，在1945年过世，荣誉对 Howell 已经太晚了。其实 McLean 在1916年后也早己改变了研究方向（直到1941年 McLean 开始临床应用别人生产的肝素）。

McLean 在1959年去世时，他的悼词中真的写到他 “发现了肝素”。

螳螂捕蝉，黄雀在后，其实早在1911年法国的 Maurice Doyon 就提取出肝素，只是第一次世界大战爆发了，他的研究也中断了。

不知道慧能和尚怎么看这场荣誉争夺战：

“菩提本无树，明镜亦非台，

本来无一物，何处惹尘埃”。

到了1933年肝素更纯化了，可以用于病人了。主要研究工作是加拿大多伦多大学生理系主任 Charles Best (上图) 团队做的。Best 以研究胰岛素闻名，又对肝素的纯化使之进入临床应用做出贡献。

最早大概是1937年肝素首先用于预防外科手术后血栓形成。在1938年肝素用于治疗急性静脉血栓形成。

以前说过，美国的 Irving S. Wright（见 Wright 一章）是1938年在美国首先使用肝素来治疗肢体静脉血栓的，他用的肝素就是 Charles Best 专程从多伦多大学实验室合成后送到纽约的。

有意思的是根本无人做什么随机双盲临床试验，好在那时管理不严，在无治疗手段时，有药就上了。

我在2017年11月访问了现在多伦多大学生理系的冯中平教授，看到了当年 Best 团队的工作环境 (下图)。

第一个用肝素治疗脑静脉血栓的是1942年由英国妇产科医生 F. Ross Stansfield 完成的，文章的题目是：产褥期脑静脉炎的肝素治疗。

Stansfield FR (April 1942). "Puerperal Cerebral Thrombophlebitis Treated by Heparin". Br. Med. J. 1 (4239):436–438. 

Stansfield 总结了14例产褥期脑静脉炎的病人，其中8例死亡。

于是他给产妇预防性肝素治疗，同时抬高，活动和按摩下肢。一旦出现产褥期脑静脉炎，立即静脉肝素，腰穿降颅内压，并且麻醉或镇静来控制癫痫。

其中一例是在1940年8月10日刨腹产后的25岁病人，产后8天出现癫痫，颅压高和右侧偏瘫。反复腰穿降颅内压，并且麻醉来控制癫痫治疗后，病人次日死亡。尸检发现上矢状窦血栓延入右侧横窦及左前额叶静脉血栓形成。

另一个25岁病人是1940年10月15日生产，9天后出现右侧额部疼痛，视觉障碍和癫痫。考虑产褥期脑静脉炎，立即静脉肝素点滴，4天后病人全愈。

Stansfield 借鉴了他人用肝素治疗下肢静脉血栓的经验，直接用于产褥期脑静脉炎的病人，开启了抗凝治疗产褥期脑静脉炎的时代。

除了肝素之外，另一个抗静脉血栓的药 “华法林 - Warfarin” 也戏剧般的出现了。

因为美国和加拿大部分地区出现大批家畜吃了三叶草后死亡，人们在1931年从三叶草中发现维生素K拮抗剂 Coumarin 有抗凝作用，造成家畜出血性死亡。

当时老鼠泛滥，于是美国的 Karl Link（1901-1978, 下图）在1940-1944年把实验室生产的维生素K拮抗剂做为老鼠药，造成老鼠慢性出血性死亡（因为是慢性发作，别的老鼠无法知道死因）。

Link 团队的文章：Campbell HA, Link KP. Studies on the Hemorrhagic Sweet Clover Disease. IV. The isolation and Crystallization of the Hemorrhagic Agent. J Biol Chem 1941;138:21-33.

其中 Link 实验室合成的维生素K拮抗剂之一 “华法林 - Warfarin”  在1948年被用来做杀鼠药。

Warfarin 的名字来源于 "威斯康星大学校友科研基金会 - Wisconsin Alumni Research Foundation" （Link 的资助单位）“WARF”，“rin”来自维生素K拮抗剂 Coumarin 的最后三个字母。 

谁知道在1951年有个海军士兵吃了567毫克华法林自杀未遂（接受维生素K治疗后），提示华法林毒性并不像推测的那么强。

于是在1954年有人想到可以用华法林于临床抗凝治疗。

最早服用华法林抗凝的包括当时的美国总统 Dwight Eisenhower，在1955年用来治疗他的心脏病。

给总统吃老鼠药治病，大概只有美国人干的出来。不过一旦总统吃了华法林，其他人都开始吃了。

华法林无色无味，据说苏联领袖斯大林 - Joseph Stalin (上图) 就是被他的犹太裔医生用华法林慢性出血性 "毒" 死的。

更有意思的是无人比较肝素和华法林的疗效，因为肝素起效快，所以大家都是先用几天肝素然后接着用华法林。

以老鼠药出身的华法林现在成为预防和治疗卒中的主力军之一。

想想现在非常严格的临床试验，是不是劳民伤财，又推迟新药物进入临床的时间？

第一本脑静脉血栓的书大概是英国神外医生 R. M. Kalbag 和神经病理学家 Anthony L. Woolf 在1967年写的。Kalbag, RM and Wolf, AL. in: Cerebral Venous Thrombosis. Vol 1. Oxford University Press, London; 1967.

至此，人们对脑静脉血栓形成有了一定的认识，有了检测和治疗手段。1980年后出现的 MRI 进一步促进了脑静脉和脑静脉窦血栓的研究。

名人的新闻对疾病的认识也有促进作用。比如差点当上美国总统的 Hillary Clinton (下图) 在2012年12月30号入院做抗凝治疗，因为 MRI 诊断右侧横窦血栓形成。当时推测可能与她两周前跌倒后轻度脑外伤有关。

脑静脉和脑静脉窦血栓的历史悠久源长，转折起伏。现在对脑静脉和脑静脉窦血栓的诊断和治疗方法更多了也更精确有效了，尤其是脑静脉/窦的介入已经开展了。

现在，静脉血栓仍然是美国心血管疾病的第三大死因，仅次于心肌梗塞和卒中，同时更是医院内可预防的首位死因。

写到此，脑静脉血栓的发展史部分概括了，现状和今后留给他人着墨吧。

望窗外加州碧空娇阳，回顾卒中历史长河，赞唐人温庭筠的几句望江南 (下图)，若言又禁，欲罢难休：

“梳洗罢,

独倚望江楼。

过尽千帆皆不是,

斜晖脉脉水悠悠,

肠断白苹洲”。